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化疗药攻克了两个癌症，一个血癌，一个睾丸癌。靶向药治疗了慢性粒细胞白血病，但是抗免疫检测点单抗将征服一串癌症。
肿瘤治疗史上的一次真正革命
福建医大免疫治疗研究所：林基祯
过去几年，对于免疫学界专注癌症治疗的人们来说是一段欢喜和快乐时光，每一年的癌症临床年终会议上，从2006年开始每一年都有一些激动人心的报告出现，人类不可战胜的顽症—-癌症—从皮肤恶性黑色素瘤开始出现了一个可喜的现象，病人经过一个叫做抗凋亡1号（PD-1）单克隆抗体（简称单抗）的治疗，晚期癌症病人一个又一个奇迹般地活了下来，这不是我们常看见的活一两年，两三年，延长生命数月的故事，而是一个个癌症群体，百分之十几的机会，有效率在许多肿瘤病种可以高达50%。随着时间的推移，临床适应症在逐渐扩大，从皮肤癌到肺癌，肾癌，膀胱癌，非柯杰金氏淋巴瘤，胃癌，食道癌，肝癌，头颈部癌，脑癌（胶质瘤），胰腺癌，扩展到了几乎全身各处的癌肿，治疗有效率在百分之三十到百分之五十之间。这是一个不同凡响的药物，自从上个世纪40年代人类开始治疗肿瘤以来人类从未见过这么强力的攻克肿瘤的新药，这在肿瘤治疗史上是一次真正意义上的突破，既能治疗多种肿瘤又能治好晚期癌症病人，广谱而且疗效持续，副作用小，可以称得上是肿瘤治疗上的一场真正的革命。
抗体是机体里面的一群普通免疫球蛋白，机体的免疫力有相当部分来自于免疫球蛋白的功能，不同的抗体通常来源于不同的免疫细胞，对付多种多样的外来抗原，是多个细胞克隆的产物，所以也称作多克隆抗体。单克隆抗体就是由一种免疫细胞生产和分泌的免疫球蛋白专门针对 一种特别的抗原定制的，非常有针对性的免疫球蛋白。抗体的主要作用在于对付外来的蛋白，将它们标记，沉淀最后把它们清除出体外。什么是外来抗原？凡是机体本身没有的蛋白，从细菌病毒或者其他病原体来的蛋白就是外来抗原，一个对付外来抗原的抗体为何会产生如此大的魔力? 这得从肿瘤的发病机制上说起。
肿瘤为什么会发生，这是一个多年来悬而未解的问题，其中有各种各样的假说：1 基因遗传和突变学说；2 免疫逃逸学说；3慢性炎症学说比如EB病毒引发鼻咽癌，人类乳头状病毒引起喉癌和宫颈癌，肝炎病毒引发肝癌等；4 接触致癌物质和不良生活方式如抽烟饮酒等等，不一而足，大多数肿瘤病人的起因复杂，多为复合因素引起，而且个体差异比较大。其中比较普遍的原因是基因遗传和突变以及免疫逃逸学说或者是两者的结合。但是基因突变之后正常细胞怎么个逃过免疫系统的监督并不清楚。我们这个故事的主人翁陈列平教授发现是肿瘤通过一个表面上的一个叫做PD-L1的分子让免疫细胞不作为而逃脱了免疫细胞的清除，具体的分子过程是这样的：肿瘤细胞利用其表面的一个分子（结合子称为PD-L1）结合到T细胞表面受体（称为PD-1)上，这一结合负面地调节了免疫T细胞的活性，从而阻断了免疫T细胞对肿瘤细胞的攻击，肿瘤细胞因此得以生存。这是陈列平教授近年来在肿瘤发病机理上的重大发现，并根据这一重大发现设计了用PD-1单抗或者PD-L1单抗来治疗癌症病人，首先在临床上取得了成功。有人将肿瘤细胞的这种发病机制形象地称为肿瘤在局部的躲藏机制（一种独一无二的肿瘤细胞逃逸免疫的细胞机制）。而抗PD-1单抗，能够阻止PD-1与PD-L1的结合，使肿瘤细胞的逃逸作用或者躲藏机制消失，从而使肿瘤细胞重新遭受自身免疫系统的攻击直到被完全清除。抗PD-1单抗带来的临床抗癌效果是前所未有的，它可以控制50%的皮肤癌病人的癌症进展，治愈10%左右的皮肤癌病人。对于顽固的非小细胞肺癌病人，多年来医学上束手无策，抗PD-1单抗也对晚期肺癌病人有控制效果，两年生存率达到前所未有的24%。由于其广谱的抗癌作用，对肾癌，胃癌，乳腺癌，膀胱癌，血癌，头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在临床二期或三期试验之中。目前至少有七家（施贵宝，默克，罗氏，CURETEC，GSK，等等世界著名跨国大医药公司）争先恐后地利用陈列平教授的这个发现成功地开发出了抗PD-1和抗PD-L1单克隆抗体并在临床试验上取得了巨大的成功，这在肿瘤的治疗史上出现了前所未有的肿瘤晚期病人被治好的情况，这是肿瘤治疗史上一个奇迹。
目前，施宝贵(BMS)公司和日本小野（ONO）公司合作的抗PD-1单抗，已经在今年7月4日在日本上市。 在美国，施贵宝公司生产的PD-1抗体(Nivolumab)，一马当先，对多种癌症的临床试验正在三期之中。黙克公司(Merck)的类似抗体(MK-3475)紧追其后，值得注意的是，美国药监局给予默克公司的抗PD-1单抗在临床试验与批准过程中的最高待遇：突破性治疗(Breakthrough Therapy)，这将大大缩短药物的批准时间，默克公司后于施贵宝公司开发抗PD-1单抗但是公关功夫了得说服了美国药监局的人专门为这种突破性新药开放一个新通道，不需要做临床一，二，三期试验，而是一期试验做后再做一个小的临床二期只要治疗组和非治疗组的统计学资料差别够大就可以了，省了许多时间，造成了后来者居上的局面，施贵宝得知这一消息之后，也不甘落后抢先在日本市场上市。稍后，罗氏公司的抗PD-L1单抗也进入了临床二期试验，很快就会获得批准。这场新一轮的抗癌药物的竟争开发，无疑为癌症病人带来最优化的抗癌新药，也将为今后免疫治疗带来更多的希望。
肿瘤治疗历史：
肿瘤治疗史上的第一次革命—化疗药：化学疗法或化疗（Chemotherapy）始于1943年二战中的介子气，一种威力强大的化学武器。由德国空军在巴里港击沉美国军用货船引发的“巴里灾难”而来。 治疗儿童白血病的化疗药氨基蝶呤由美国波士顿儿童医院的医生西德尼.法伯发明的。是一种以毒攻毒的办法来对付肿瘤细胞，作用原理通常是阻断细胞分裂的方式来抑制癌细胞的生长，因此许多正常增生的细胞（比如骨髓中的造血干细胞和胃肠道粘膜的表皮细胞）也在被抑制之列，造成贫血和胃肠道表皮的伤害，所以有很大的副作用。化疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一。许多化疗药物来源于自然，如紫衫醇。化疗药在杀伤肿瘤细胞的同时，也可能将正常细胞和免疫细胞一同杀灭，所以化疗是一种“杀敌一千自伤八百”的治疗手段。
尽管如此，化疗药在治疗血癌（白血病）方面还是颇有成就，效果明显，其中两种癌病人经治疗取得大部分缓解。第一个有效的癌症为化晚期霍奇金淋巴瘤，这是发生在1965年的事，伴随着4种药物联合化疗方案（环磷酰胺、长春新碱、强的松、氮芥，即MOPP）的问世，肿瘤学迎来了成人晚期癌症化疗的第一个突破—一半以上的侵袭性霍奇金淋巴瘤患者可获得长期缓解。这一方案迅速成为标准的治疗方案。然而在上世纪70年代，另外一类4种药物组合方案（阿霉素、博莱霉素、长春花碱和达卡巴嗪，称为ABVD）被证明疗效更佳，可治愈大约70%的晚期霍奇金淋巴瘤病人。ABVD方案今天仍然是主要的保留疗法。学术界普遍认为，1965年MOPP的问世“为药物治愈晚期癌症带来了第一缕曙光，并为以后的治疗铺平了道路，而今天，这一癌症的治愈率已达到90%。
第二个化疗药有效的肿瘤为睾丸癌，这是一个不常见的肿瘤，但是化疗治愈睾丸癌的故事反复发生。1977年，一项关键性的试验表明，一种被称为PVB的三药联合化疗方案（顺铂、长春花碱、博来霉素）用于治疗晚期睾丸癌时完全缓解率达到了70%，并使部分患者得到治愈。据报道，更早的治疗方案仅对5%的患者有效。组合治疗方案（联合后来的手术、放疗以及更先进的化疗手段）使睾丸癌成为“最易治愈的癌症之一，以及肿瘤学方面最成功的故事。
但是化疗药的缺点也显而易见，化疗药物瞄准细胞生长的同时也打击了正常细胞，因为正常的细胞也同样生长。比如，针对细胞生长的毒药长春新碱和顺铂，会伤害正常生长的细胞。于是病人掉头发，白细胞、红细胞降低，皮肤和消化道黏膜受损。上世纪80年代，化疗遇到了瓶颈，故再无更具临床优势的新药出现。最大的问题是化疗药损害免疫细胞让患者的免疫系统千疮百孔，出现生命危机。
肿瘤治疗史上的第二次革命—靶向药：上世纪80年代以来，癌症生物学的发现，让科学家和医生对癌症特征、弱点有了更为清晰的认识，提出了通过瞄准被打击被激活的人体内部的原癌基因来攻击癌细胞等新疗法原则。一批新药物被研制推出，提高了癌症预防和治疗的成效。2001年，靶向药物格列卫登上了美国《时代》周刊的封面，被称为“抗癌战争新弹药”，靶向药物只攻击癌细胞，很少滥杀无辜，它成为现在科学研究的宠儿，目前世界上研发的抗癌药中，大部分都是靶向药物。
靶向药物改变慢性粒细胞白血病治疗现状―2001年，FDA快速审查并批准了伊马替尼（格列卫），该药梦幻般改变了慢性粒细胞白血病（CML）的治疗现状。这款易于日常服用的药物靶向作用于（费城染色体）分子缺陷，后者几乎存在于所有的慢性粒细胞白血病患者，格列卫的出现使得上述患者的长期生存率从几乎为0提高到5年生存率达到90%。格列卫的横空出世也开启了更多肿瘤分子靶向治疗的新时代
这是最早在福建医科大学的报道：
我校陈列平教授在2014年8月1日获得了肿瘤免疫学界顶级大奖–威廉.科利奖（William B. Coley Award）。威廉. B. 科利是癌症免疫治疗之先驱，这个奖项于1975年设立，每年授奖一次，由美国的癌症研究所（Cancer Research Institute）负责评审，授予在基础免疫和肿瘤免疫学领域做出过重大贡献的杰出科学家，评审专家们都是世界免疫学界的著名科学家。1975年第一次奖励授予了16位被称为“癌症免疫创始人”科学家，获得威廉.科利奖的科学家中迄今已有6位获得了诺贝尔奖。今年此荣誉授予了在发现细胞程序性死亡-1(PD-1)受体途径中做出杰出贡献的科学家，该途径目前已被临床研究证明是一个非常有前途的癌症免疫治疗新靶标。获本年度威廉.科利奖的4位科学家是：日本京都大学医学院本庶佑（Tasuku Honjo)教授、美国耶鲁大学教授、福建医科大学免疫治疗研究所所长陈列平教授、美国哈佛大学医学院阿琳.夏普（Arlene Sharpe）和戈登•弗里曼（Gordon Freeman）教授。陈列平教授领导下的免疫治疗研究所将开发新一代的抗免疫检测点单克隆抗体，用非手术的方法治疗晚期免疫耐受型的肺癌、胃癌、肝癌、肾癌和恶性黑色素瘤等，继美国之后在福建开启用抗免疫检测点单克隆抗体治疗晚期癌症的研发和临床试验。
Date:October 06, 2014
Time: 07:00 AM
Location: Grand Hyatt New York Hotel at Grand Central, New York, NY
– See more at: http://www.cancerresearch.org/grants-programs/conferences-meetings/annual-international-cancer-immunotherapy-symposia/2014-symposium#sthash.HVMPXyVf.dpuf
The Cancer Research Institute (CRI) will host its 22nd Annual International Cancer Immunotherapy Symposium October 6-8, 2014 at The Grand Hyatt in New York City. Attracting clinicians, laboratory scientists, postdoctoral fellows, and graduate students, the symposium will feature plenary presentations from leaders in immunology and cancer immunotherapy, a poster session, and numerous networking opportunities.
This year’s CRI symposium, entitled Cancer Immunotherapy: Out of the Gate, will harness the excitement and enthusiasm generated by recent clinical successes to explore new and emerging areas of basic, translational, and clinical research. Topics such as the use of genomic methods to catalogue cancer heterogeneity, mechanistic studies of checkpoint blockage antibodies, new views on immunosurveillance and immunoregulation, and emerging therapies that are altering the landscape of cancer treatment will be discussed. Come hear the latest developments from the scientists who are leading the charge.
– See more at: http://www.cancerresearch.org/grants-programs/conferences-meetings/annual-international-cancer-immunotherapy-symposia/2014-symposium#sthash.HVMPXyVf.dpuf
福建医大陈列平获国际肿瘤免疫学界顶级大奖
本报福州8月18日电（记者高建进）由于在发现免疫耐受型癌症的发病机理方面作出的杰出贡献，近日，福建医科大学免疫治疗研究所所长陈列平教授与其他三位科学家一起，共同分享了今年肿瘤免疫学界顶级大奖——威廉·科利奖（William B. Coley Award）。
陈列平为福建医科大学校友，同时也是美国耶鲁大学肿瘤免疫学部主任、教授。2013年，作为国家“千人计划”和福建省“百人计划”创新人才，他被引进到福建医科大学。
这次获得威廉·科利奖的总共有4名科学家，其中，日本的学者发现了人体免疫细胞的一个受体PD-1。而陈列平则发现，在癌细胞上有一个PD-1的结合子PD-L1，当PD-1和PD-L1结合时，本来应该“吃掉”癌细胞的免疫细胞，就会“束手就擒”，不再攻击癌细胞。这样，癌细胞得以不断增长。这就是“免疫耐受型”癌症的发病机理。
“约五分之一左右的癌症属于免疫耐受型，如果研发出抗体，阻断PD-1和PD-L1之间的信息传达通道，免疫细胞就能够恢复活力，对癌细胞展开攻击。”福建医科大学免疫治疗研究所副所长林基祯教授介绍，陈列平的实验室实施了用单克隆抗体阻断PD-L1及其受体PD-1相结合的战略，来拆除癌细胞的保护屏障，并在动物实验中取得成功。根据陈列平的重大发现，欧美一些国家目前已经研发出相关药物，不久前刚刚获批上市，用于治疗皮肤癌。
据介绍，国外胃癌、肝癌的发病率比国内低，因而相关研究也较少。目前，福建医科大学免疫治疗研究所正在应用陈列平的研究成果，开发新一代的单克隆抗体，对免疫耐受型的肺癌、胃癌、肝癌、肾癌和黑色素瘤等国内多发癌症进行免疫治疗研究。
威廉·科利奖项设立于1975年，每年授奖一次，由美国纽约的癌症研究所负责评审，授予在基础免疫和肿瘤免疫学领域作出重大贡献的杰出科学家。
http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2014/8/301510.shtm
恭喜陈列平教授荣获2014年度威廉考利奖(The William B. Coley Award) !