黄夷伍医生的讲座«晚期胰腺癌的治疗进展»

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2016年5月11日下午旅美著名肿瘤专家黄夷伍教授受邀莅临福建医科大学附属第二医院讲学,黄教授授课题目是«晚期胰腺癌的治疗进展»,黄教授深入浅出的解析了晚期胰腺癌的治疗药物选择、治疗方案的优化及其在靶向治疗、免疫治疗方面的新方向,开拓了大家的视野,理清了难治性胰腺癌的治疗思路。

黄夷伍教授指出,胰腺癌是近40年来,生存无明显提高的少数癌肿之一,号称“癌中之王”。胰腺癌是死亡率最高的癌症,5年生存率仅7.2%。如果没有治疗,晚期胰腺癌平均生存期只有3-6个月。在美国,所有癌症相关性死亡患者中,胰腺癌占第三位。

在过去的二十年里,经美国FDA认证用于胰腺癌治疗的Drugs/Regimens有如下几种:Gemcitabine、 Gemcitabine/Erlotinib、FOLFIRINOX、Gemcitabine/Nab-Paclitaxel和Nano-liposomal Irinotecan/5FU/Leucovorin。

黄教授指出:晚期胰腺癌一线治疗目前有四种选择:1、Gemcitabine 作为标准治疗始于1996年,而大部分原因是它在疼痛、KPS、体重等方面产生的“临床获益”。2、Gemcitabine/Erlotinib  一项关于 Gemcitabine/Erlotinib vs gemcitabine 治疗晚期胰腺癌的III期临床试验,总生存只比单药Gemcitabine 延长0.3个月: 6.2 vs 5.9mos;但显著增加了急性事件的发生率,尤其是皮疹与腹泻。 亚组分析表明在出现2级或以上皮肤毒性患者有更好的生存获益,中位生存期达10.51月,1年生存期43%。而在逐步增加Erlotinib剂量后,增加了皮疹毒性,却没有带来更好的生存获益。3、为晚期胰腺癌带来“生存突破”的是2010年FDA批准的FOLFIRINOX方案,这是根椐ACCORD 11/PRODIGE 4两个大型III期临床试验 比较了多药组合方案FOLFIRINOX和单药Gemcitabine, 前者显示令人鼓舞的生存延长,中位生存期从6.8个月增加到11.1个月。由于FOLFIRINOX方案毒性较大,多数专家建议应用时适当减小用药剂量。4、Gemcitabine/Nab-Paclitaxel(Abraxane): 一项关于gemcitabine  vs Gemcitabine/Nab-Paclitaxel治疗晚期胰腺癌的III期临床试验(M-PACT) 也显示Gem/Nab-Paclitaxel 明显增加生存期,尤其C-A19-9低于中位水平2470U/ml的患者生存获益更多。Gem/Nab-Paclitaxel 的毒付作用也较FOLFIRINOX 相对小很多。

黄夷伍教授指出,了解上述数据后,我们就可以为晚期胰腺癌患者选择个体化的治疗方案。影响治疗选择的因素主要有三个方面:一、与治疗方案相关的因素如药物毒性,有效率、生存期,生活质量、药品价格等等;二、来自患者方面的因素:年龄、PS评分、脏器功能、肿瘤标志物、体质耐受情况、依从性、伴随病变、居住距离等;三、来自肿瘤科大夫方面的因素:密切管理患者的能力、副作用的专业处理技术、特殊方案的使用经验等。

黄夷伍教授综合分析了二线治疗晚期胰腺癌的多种选择方案。资料显示接受化疗的患者中位生存大约6个月,而最佳支持治疗患者只有大约2.8个月。黄教授指出,NCCN指南建议所有一线治疗晚期胰腺癌失败的患者参加临床试验。如果临床试验不合适或者患者不愿参加,NCCN指南则建议:一线FOLFIRINOX患者建议二线选择Gem-based的治疗,而一线用过Gem-based的患者,二线则建议选择FOLFIRINOX治疗。另外,FOLOFOX, FOLFIRI,  S1/Leucovorin , Nanoliposomal Irinotecan与5-FU/LV等组合方案在治疗难治性胰腺癌中也有一定的效果,可以根据病人具体情况选用。

在肿瘤治疗研究领域,肺癌、胃癌、乳腺癌、淋巴瘤等都有突破性进步,为什么在胰腺癌方面会如此难治?黄夷伍教授从以下几个方面分别做了阐述:缺乏可靠的筛选及早期诊断工具,胰腺癌本身复杂的微环境,没有可靠的肿瘤治疗靶点,肿瘤自身抗药性、免疫抑制及多基因突变等等。要肿瘤生物学的研究上也有新的突破,已有至少十二条调控胰腺癌细胞的信息传导通路被发现,有可能用于靶向治疗的靶点。目前看来晚期胰腺癌并不是一个单一的疾病,而是一组肿瘤各有自己的分子生物学和临床特征,治疗晚期胰腺癌应该根据这些生物学和临床特征实行个体化治疗。目前许多证据表明只有搞清楚每个病人的肿瘤生物学特征,才能对症下药达到最好的临床效果。比如针对BRCA突变的晚期胰腺癌患者,一项正在进行的随机II期临床研究Cisplatin-gem +PARP inhibitor Veliparib对于untreated BRCA突变的患者有效率约66%,疾病控制率大约88%。而另一项研究揭示Olaparib 治疗BRCA突变的晚期胰腺癌患者,中位生存达9.8个月,1年生存率41%。口服PF-04136309是一种抑制趋化因子受体CCR2的靶向治疗药,主要作用与肿瘤微环境的单核细胞,能减少肿瘤内单核细胞、肿瘤相关的巨噬细胞,在Oral PF-04136309 加FOLFIRINOX联合治疗晚期胰腺癌,有效率49%, 疾病控制率97%,看来安全可行有效。Masitinib是一种针对c-kit、PDGFR and FGFR3、Lyn、Fyn的小分子络氨酸激酶抑制剂,选择性抑制肥大细胞的功能活动。联合Masitinib和gemcitabine对血清ACOX1过度表达或有癌性疼痛的晚期胰腺癌患者效果明显比单用gemcitabine 好。JAK1/2通路是调节细胞因子及生长因子的信号通路,JAK/STAT传导通路的异常调节被认为是胰腺癌的发病机理之一,抑制JAK-STAT通路成为胰腺癌治疗的新途径,Ruxolitinib是JAK1/2受体抑制剂,在与Gem联合治疗晚期胰腺癌,只显示很小的生存获益。但对血C-反应蛋白高的病人,效果比单用gemcitabine好。

黄夷伍教授指出,随着免疫检测点抑制剂及其疫苗在肿瘤方面的研究日益成熟,其在晚期胰腺癌领域的探索也逐渐深入,研究表明,单药的ipilimumab及anti-PD-L1antibody 均没有显示出疗效,针对晚期胰腺癌,以PD-1、PD-L1, 和 CD40 抗体为基础联合Gemcitabine或其他分子靶向治疗药的多项国际多中心临床试验正在进行中,也已看到一些令人鼓舞的早期疗效。

黄教授最后指出,对胰腺癌基因亚型的研究有助于人们对不同亚型胰腺癌的诊断、治疗、预后有更多的认识。在过去的7年里,科学家分析了456名患者的胰腺肿瘤基因组鉴定出10个遗传通路中的32个基因。进一步的基因谱分析确定了4种不同肿瘤分子亚型,分别为:Squamous、Pancreatic Progenitor 、Immunogenic和ADEX(Alerrantly Differentiated Endocrine Xocrine),这一研究表明,胰腺癌可以被区分为四种独立疾病,它们各自拥有不同的遗传学特征、生存率和治疗方法。举例来说,Squamous型胰腺癌患者的平均存活期只有4个月,约是其他类型的一半。许多与Squamous型胰腺癌相关的基因在其它鳞状类型肿瘤中也会高度表达;Pancreatic Progenitor型胰腺癌的特征与调节胰腺早期胚胎发育的基因网络有关。ADEX型胰腺癌的鉴定与胰腺发育和分化后期阶段非常重要的转录网络有关,这一类型其实是Pancreatic Progenitor型的一个子类。此外,Immunogenic型胰腺癌会表现出显著的免疫渗透,同时与Pancreatic Progenitor型共享许多特征。

交流讨论阶段,黄夷伍教授认真解答了与会专家的提出的胰腺癌方面的相关问题。

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黄夷伍教授简介:系福建医科大学医学系1979级本科,中国医学科学院协和医科大学北京协和医院内科临床学博士,现为纽约Maimonides Cancer Center肿瘤内科和血液病专科主治医师、专科医生培训项目主任,纽约爱恩斯坦医学院内科副教授,美国临床肿瘤学会会员,同时也是福建医科大学美国校友会客座教授和福建医科大学美国校友会副会长,长期在美国从事癌症和血液病专科的临床诊治、科研和教学,曾发表许多肿瘤学和血液学的论文。我院许天文和李春香两位医师均曾赴纽约黄夷伍教授工作的肿瘤中心学习工作,获益匪浅。

(福建医科大学附属第二医院    李春香供稿)

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