福建医大免疫治疗研究所
- 前言
过去几年，对于肿瘤免疫治疗学界来说无疑是一段令人兴奋的时光，全世界最大也是最引人注目的《美国临床肿瘤年会》上，从2006年开始，每一年无论是临床肿瘤医生还是肿瘤免疫治疗学家都在热烈议论一个热门话题：肿瘤免疫治疗，一种听起来并不十分陌生但是又不全然熟知的癌症新疗法。所有参与者的目光都集聚在华人免疫治疗学家，出生在福建毕业于福建医大的留美医学科学家，陈列平教授身上，他是肿瘤免疫治疗新型单抗的发明人，肿瘤组织周围免疫耐受的发现者，临床新型肿瘤免疫治疗理论的奠基人和重量级推手。同时他也担任美国耶鲁大学癌症免疫学系主任，癌症研究联合技术讲席教授，免疫生物学、皮肤病学和内科学终生教授。自从他2002年发明此种新疗法以来，2006年开始上临床试验，数以千计的美国肿瘤晚期全身扩散的临床终期病人接受了此种新疗法，成百上千的病人起死回生，生命重回正常轨道，终结了晚期肿瘤病人不治的历史，他和他的同事们亲手解除了一把悬在人类头顶上数个世纪的达摩克利斯之剑，一个无数肿瘤学家为之奋斗终身而无法破除的人类健康之魔咒。
- 新型肿瘤免疫治疗
过去大家可能听到过许许多多的肿瘤免疫治疗之说法，无论叫免疫治疗还是生物治疗，那是一种泛泛的提高机体免疫力的方法，比如服用香菇多糖，灵芝多糖等等传统的办法来刺激免疫细胞以达到提高身体对癌症的免疫力目的，希望通过机体的免疫力来根除肿瘤细胞。这种泛泛地提高机体免疫力的方法因为没有告诉身体里头的免疫细胞攻击目标在哪里，攻击对象是谁，病人的免疫力有所提高但是临床治疗效果非常有限甚至没有什么效果，医生只有在没有任何治疗选择的情况下的一种无奈选项，它们大多属于辅助性治疗范畴，难以起到真正的治疗肿瘤的作用。肿瘤疫苗虽然有些效果比如抗人类乳头状瘤病毒，但是那是指预防人类乳头状瘤病毒和肝炎病毒感染有用，但是对已经发生的肿瘤无论是宫颈癌还是肝癌都没有任何的治疗效果。前列腺疫苗（PROSTVAC）也大抵上如此，临床治疗效果非常有限。近一二十年来出现的细胞免疫治疗（或者叫生物治疗），一种将肿瘤病人的血液抽取出来体外培养之后回输到病人身上的做法，也没有解决攻击谁（哪一个肿瘤细胞）攻击目标在哪里的问题，效果也不确定。打个比方，旧的肿瘤免疫治疗如同给前线输送许许多多的新兵发给了枪支弹药但是没有告诉这些新兵去打谁，目标在哪个方向，兵营是扩大了兵力也增强了但是敌人并不会被消灭。陈列平教授发明的肿瘤免疫治疗新方法完完全全突破了过去所有肿瘤免疫治疗的概念，用一种新型的治疗性单抗，一种特异性地针对肿瘤局部的免疫治疗方法，作用点就在肿瘤组织的周围不涉及到全身正常组织，纠正肿瘤周围的免疫紊乱而不引起全身免疫反应的改变，这样副作用小而临床效果十分明显。这个治疗不是少数肿瘤病人受益而是大面积肿瘤病人有效，病人治疗后病情实质性缓解，病情长期稳定，多数病人无复发。更为奇妙的是临床治疗非常简单，病人只要在门诊看一下医生，挂个瓶个把小时就可以回家，回家后像正常人一样享受生活，该做什么做什么，不用担心治疗带来的各种副作用。与此相对应的血癌免疫治疗, 用改造后的专门对着血癌细胞上特异蛋白的细胞免疫治疗（简称CART），也取得了成功。总而言之，新型免疫治疗则是一种完全不同的治疗新理念，一种前所未有的癌症突破性治疗办法，这种治疗方法被美国著名《科学杂志》评为2013年的十大科学突破之首，肿瘤学和免疫学界视为癌症治疗史上的重大变革。毫无疑问陈列平教授对肿瘤免疫治疗的贡献是具有划时代意义的，自威廉科利发明免疫治疗以来变革和贡献最大的一次。由于肿瘤免疫治疗带来的巨大变化，2014年10月陈列平等4名科学家由此获得了免疫学界的最高奖项《威廉科利》大奖。
3.临床应用治疗效果
从美国治疗七千多例晚期肿瘤病人的情况看，新型免疫治疗对全身肿瘤治疗的有效率总的在30%左右，对全身各种肿瘤的治疗中效果最好的如柯杰金氏淋巴瘤（一种血癌）可达86%几，多数肿瘤的治疗效果在30-50%之间，如膀胱癌、肾癌和国人中常见的肺癌、胃癌、肝癌以及食道癌，西方人中常见的皮肤癌等都在这个范围之内；还有一些肿瘤治疗效果在10-30%之间，如乳腺癌，头颈癌和美国常见的前列腺癌，直结肠癌等。目前已经在临床上试验过的癌症有15种（皮肤癌，肺癌，肾癌，柯杰金氏淋巴瘤，膀胱癌，胃癌，肝癌，头颈癌，食道癌，脑癌，乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌，直结肠癌，肺间隔癌等十五种。随着时间的推移，治疗范围在扩大，从美国到日本，新加坡，南韩，台湾，香港，科威特和欧洲等地，肿瘤病种也在扩增，从大病种肿瘤向小病种肿瘤不断延伸，影响也在扩大，从美国各大医药公司到美国公众，从主流媒体（CNN，纽约时报，华盛顿邮报等传统媒体）到网络媒介（谷歌，雅虎到政府网站NIH，NCI等）。国内最早在福建日报，光明日报，海峡时报，福建八闽侨报，医大网站，福州新闻网，人民网等到最近的中央电视台（13套和4套），福建教育电视台等等，几乎是家喻户晓，人人关注福建医大免疫治疗研究所的免疫治疗新项目，包括新的治疗性单克隆抗体和今年底将要上临床的免疫细胞治疗技术（CART）。免疫治疗研究所自2014年底成立以来接到了无数的病人及其家属的咨询电话，这些病人来自全国各地，有不少病人或家属从北京上海等全国各地亲自来到福建医大免疫治疗研究所要求见陈列平教授，向他请教各种各样新型单抗治疗癌症的临床问题，更多的人给他发去了电子邮件，寻求癌症解决之道。自上个世纪四十年代（二战期间）癌症开始用介子气（一种战场上用的毒气）治疗以来，人类经历了化疗时代（肿瘤治疗史上的第一次革命），靶向治疗时代（上世纪八十年代中到九十年代初的肿瘤治疗的第二次革命），从来没有一个治疗癌症的药能够达到陈列平教授发明的抗PD-1和抗PD-L1单抗的医学高度。在人类治疗癌症的历史上，陈列平教授无疑创立了一种独特而且疗效显著的新疗法，抗PD-1和抗PD-L1单抗在某种程度上讲已经或正在征服人类健康的最大杀手癌症这个顽疾。现在的情况是该类治疗性单抗单个药使用可以使10-15%左右的病人实质性缓解，15-20%左右的病人肿瘤缩小30%以上。以晚期肺癌为例，一年平均生存率达到42%左右，两年平均生存率达到24%左右。与传统的化疗治疗肺癌比较，一年平均生存率提高了33%，两年提高了24%（最好的化疗药治疗肺癌一年生存率9%左右，两年平均生存率为0）。肿瘤免疫治疗和传统化疗是完全不同的两个概念，前者治疗临床终末期病人（化疗和放疗无效医生判定6个月内将要死亡病人），后者治疗非临床终末期病人（相当数量的病人可以活过6个月以上甚至更长的时间）。抗PD-1单抗是自从发明治癌药以来人类发明的最好的一个新药，一个治疗性单克隆抗体，这个药在美国已经上市，商品名叫做KEYTRUDA（齐求达，默克公司产品）或OPDIVO（欧普迪沃, 施贵宝公司产品)。美国，日本，香港等地的癌症病人已经在用此药，中国的癌症病人则还没有但是非常期待自己国家生产的产品上市。
- 新型免疫治疗始于基础理论的突破
PD-1是在免疫细胞上表达的一个蛋白，在医学上叫做凋亡蛋白1号，顾名思义，该蛋白的任务是让免疫细胞在必要时刻凋亡，一种事前安排好了的缓慢死亡方式（机体为了避免或减少细胞突发性死亡带来的危害而设计的一种常见的死亡方式），通常可以将此蛋白理解为一个自杀性蛋白。为了保全机体生命全局而免疫细胞作出局部牺牲的一种战术性安排。免疫反应是机体抵抗外敌（病毒细菌和其它外来生物入侵）的一种排异反应，目的是杀死入侵身体的外来的微生物，清除异己保全自身的一种防御机制，这种机制自生命诞生以来就存在，这种办法很古老，免疫细胞通过近距离接触微生物而释放一种穿孔素或颗粒酶的办法将对方杀死。肿瘤细胞是机体里面变坏了的细胞，清除这些变坏了的自身细胞是免疫反应的一项重要任务。确切地讲，免疫反应是机体和入侵微生物以及自身变坏的肿瘤细胞之间的一场你死我活的战争，免疫反应的主角在医学上被称为免疫T细胞，一种杀伤性细胞，也称做免疫杀手细胞，一个身体里面不可或缺的卫士，人体主要靠它来清除各种各样的入侵微生物和自生的肿瘤细胞。这种T细胞在杀死微生物和肿瘤细胞的同时也会损害微生物或肿瘤细胞所在位置的正常机体细胞和组织，如同打仗会损害到战场周围的老百姓财产一样，为了让免疫反应有一个控制机制，机体在教育好T细胞准备上战场的同时也在上面安了一个自杀性蛋白（PD-1)，好让机体有一个终止免疫反应的选择，这如同汽车造好之后要按一个刹车装置一样，也如同特工人员接受特殊而危险的任务时需要一瓶氰化钾（自杀性毒药）一样，万一被抓就咬破氰化钾自杀，以保全大局。另外一方面，正常细胞在生物进化的漫长过程中也学会了一种保护自身的办法，当免疫反应过于激烈或者时间过长时，正常细胞就会表达自己的感受，这种感受通过一种医学上叫做PD-L1的蛋白表达出来并传递给免疫杀手细胞（T细胞）并且在局部叫停免疫反应，以避免过度免疫反应带来的伤害。不幸的是，肿瘤细胞非常聪明，在面对免疫细胞之时也很快学会了这种让T细胞停止攻击的办法。在肿瘤病人身上，T细胞一来到肿瘤旁边就碰到了PD-L1，一接触就失去活性，紧接着衰竭，最后凋亡。此时在临床上病理切片上可以看到T细胞在肿瘤周围集结但是没有发挥多大的作用就失去了杀伤肿瘤作用，多数T细胞虽然没有完全死去但是离死亡也不远了，此时在肿瘤组织周围的T细胞形象一点说就是出师未捷身先死或者干脆成了一道摆设。在发现了肿瘤周围的这种局部免疫乱象之后，陈列平教授意识到可以用一个针对性抗体，对着PD-1或者对着PD-L1蛋白均可，目的只有一个就是阻断PD-L1与PD-1之间的相互反应，达到的效果是T细胞来到肿瘤周围与肿瘤细胞接触时不被肿瘤细胞的PD-L1蛋白所抑制、衰竭和凋亡。用特异性的单抗可以达成这个目的，他领导的小组于2002年在《自然医学》上发表了一篇里程碑式的论文，为新型免疫治疗癌症奠定了科学基础， 2002年由此也成为了新型肿瘤免疫治疗理论的奠基之年。
- 新型肿瘤免疫治疗的诞生
100多年前，免疫学创建之初，免疫学家们有一个设想，就是利用机体自身免疫功能来攻击肿瘤细胞并消灭肿瘤，并进行了各种尝试。威廉.科利是第一个试用这种办法来治疗肿瘤的临床医生，他利用细菌感染造成的免疫力提高来帮助机体清除癌细胞。威廉.科利医生因此被称为“肿瘤免疫治疗之父”。细菌感染虽然提高机体的免疫力，但是本质上缺少针对肿瘤的特异性免疫。一句话，早期的免疫治疗方法是粗糙的，效果是有限的，应用上也不成规模。上个世纪八十年代美国国立癌症研究院由史蒂夫.罗森伯格领导的小组开展了以细胞因子（IL-2）为主的免疫治疗，成功救治了一位来自美国海军的文职人员琳达，一时间被传为佳话。不幸的是后来少有如此成功的范例，细胞因子免疫治疗癌症因此也陷入了低潮。上世纪八十年代，从动物身上来的针对肿瘤的单抗被用来治疗人类肿瘤，效果很难展现，因为单抗进入人的机体里面很快就被排异反应给清除了。单抗治疗疾病的计划由此也陷入谷底。上世纪九十年代初日本的一位叫做Honjo（小野）的学者在研究呼吸道过敏症时偶然发现了PD-1这个蛋白，九十年代末期陈列平教授发现了PD-L1这个蛋白，2000年左右哈佛大学的教授弗雷曼发现了PD-L1和PD-1这两个蛋白能相互反应。PD-L1/PD-1这个新的通路由此被认知。当人体的T淋巴细胞在攻击肿瘤时，肿瘤组织会产生一个叫PD-L1的分子。PD-L1可以结合T淋巴细胞上的PD-1分子，造成T淋巴细胞瘫痪。根据这个原理，陈教授设计了一个单克隆抗体来阻断PD-L1和PD-1的结合，使接近凋亡的T淋巴细胞重新活跃起来攻击肿瘤，并以此种方法用来纠正肿瘤周围免疫紊乱。当时此想法并不被主流免疫学界所认同，他所在的梅奥诊所也不赞同他的研究项目上临床试验。陈教授果断离开梅奥诊所移师到赞同他上临床试验的约翰霍普金斯大学医学院。在他的不懈努力下，于2006年他的免疫治疗研究项目上了临床一期试验，治疗效果初显，2010年结果出炉在《临床肿瘤杂志》上，因为病例只有区区39例，结果并未得到应有的重视。在他的领导下2012年完成了临床二期试验，结果发表在临床医学权威杂志《新英格兰医学》上，总结了290多例的临床病人治疗效果，立即引起整个肿瘤学界的极大重视。2012年，这是一个改变肿瘤治疗的重大年份，这一年宣示了晚期肿瘤不治历史的终结，肿瘤免疫治疗攀上了一个新高峰。差不多同时（2011年），以美国宾西瓦利亚大学卡尔.久恩为代表的细胞免疫治疗小组也宣告成功，他利用改造好了免疫T细胞直接杀伤白血病细胞并治愈了一个儿童血癌患者。随着治疗各种肿瘤例数的增加和治疗适应症的扩大，到2015年止已有14种以上的肿瘤被列入抗PD-1单抗的治疗之列。血癌里面有3-4种肿瘤也被列为CART细胞的治疗对象，效果相当不错。这是一个不同凡响的药物和一种临床细胞治疗技术，自从上个世纪40年代以来人类从未见过这么强力的攻克肿瘤的新药和治疗技术，这在肿瘤治疗史上是一次真正意义上的突破，既能治疗多种肿瘤又能治好晚期癌症病人，广谱而且疗效持续，副作用小，覆盖了人体上的大部分肿瘤。
- 项目小结
总而言之，陈列平教授于本世纪初发现了肿瘤周围的免疫乱象，以此为据设计了一个阻断性抗体（Opdivo）来纠正肿瘤周围的免疫乱象，并成功地救治了无数的晚期癌症病人。事实证明这个方法简单而有效。肿瘤免疫治疗是一个全新的产业，不同于现有的任何治疗办法（包括过去的旧单抗和生物治疗），它纠正肿瘤组织周围的免疫反应，不改变全身的免疫反应，因此副作用小。不同于传统的免疫治疗，这种新型的免疫治疗利用机体自身已经准备好的T细胞来清除肿瘤细胞，就像平常消除病毒和细菌一样最终把肿瘤细胞给全部给清除掉。经过单抗免疫治疗，10-15%左右的病人将获得深度缓解甚至痊愈，15-20%左右的病人会获得客观的疗效（肿瘤大小缩小30%以上）。就免疫细胞治疗项目来说，效果也一样，治疗血癌效果显著，对B细胞淋巴性白血病达到50%左右和急性淋巴性白血病达到了80%左右的治疗效果，无论怎么说，新型免疫治疗无论对实体瘤还是血癌效果十分令人兴奋，市场前景十分广阔，社会效益显著，在许多癌症的治疗上，今后单抗会成为首选，而且很有可能会替代目前的50%左右的化疗药和靶向药。抗PD-1单抗的高峰市场价值大约在350亿美元左右。免疫细胞治疗市场也很可观，大约会是抗体药物市场的15%左右。新型免疫治疗社会效益更是不可估量。