美国宾夕法尼亚州学院山尼特尼医学中心医院医学科 林艳丰；美国阿拉巴马州蒙哥马利杰克逊医院医院医学科 陈雄鹰
临终关怀是针对还有6个月生命的患者所进行的姑息缓和治疗，这些患者多数是晚期癌症、晚期心衰、晚期肺气肿等患者。很多重症疾病患者当然也包括晚期癌症的患者，在临终关怀时的最后几个星期或者几个月中所遇到的主要问题就是疼痛问题。本文着重讨论临终关怀的癌症患者止痛及相关问题。 (This Article will Focus on Proper Cancer Pain Management and Treatment of the Side Effects from Narcotics Using in Hospice Care)
癌痛药物治疗的常见误区
癌痛药物治疗的常见误区一般有以下几个。误区一：让患者能“忍”则忍，忍不住再吃止痛药；误区二：杜冷丁（盐酸哌替啶）是最好的止痛药；误区三：尽量不用或少用吗啡止痛，以免成瘾；误区四：吗啡的用药量应严格控制；误区五：使用阿片类药物后就不应该有疼痛。下面我们通过文献综述的资料对癌痛患者药物治疗做个基本的介绍，以矫正上述这些误区。
癌痛高发率和癌痛治疗的不足
癌痛在癌症患者中是非常常见的症状，对晚期患者来说，症状尤甚。研究表明，30%~50%的癌症患者在接受抗肿瘤治疗过程中会有很严重的疼痛症状需要使用阿片类止痛药，而晚期癌症患者需要使用阿片类止痛药的比率高达75%~90%。造成癌症患者疼痛的原因各异，75%癌症患者的疼痛与肿瘤对所侵犯组织的直接压迫和损伤有直接关联。
临床研究表明，如果遵循目前的癌痛治疗指南，70%~90%癌症患者的疼痛症状是可以得到有效和满意缓解的。在美国，癌症专科医生和家庭医生在癌症患者的治疗管理中起着很重要的作用，癌症患者疼痛的治疗已经成为癌症治疗过程中的重要内容，癌痛管理成功是癌症治疗最佳医疗质量的标准之一。不过即使如此，美国医疗界对癌痛的治疗也还存在着不足。2014年发表的对2008~2013年癌症患者的回顾性研究表明，1/3的癌症患者疼痛并没有得到很满意的治疗。这其中涉及的因素当然很多也很复杂，不过作为医务人员，能认识到这个问题的存在并有愿望去面对这个挑战，确实是关系到能否提高癌痛治疗质量的关键的第一步。
美国临终关怀和姑息缓和专科医生
对患者疼痛的评判和管理是临终关怀治疗中很关键的组成部分，晚期癌症患者的疼痛能够得到有效和满意的控制是保证患者生活质量的一个关键因素。在美国，涉及到癌症患者临终关怀治疗的医生可以是患者的家庭医生，也可以是肿瘤科医生，而医院医生一般是在安排癌症患者出院进入临终关怀机构时起着关键作用。在美国从2006年开始，临终关怀和姑息缓和医学正式成为一个医学专科。这几年经过专科认证的这门专科的医生也越来越多。2006~2012年，任何对临终关怀和姑息缓和医学感兴趣的医生都可以经过自学和通过专门的考试而成为这个专科的认证医生，不过从近几年开始，医生们如果想成为临终关怀和姑息缓和医学的专科医生，单单的自学或者上几十个小时的课并通过考试已经行不通了，他们除了需要通过全美统一的资格认证考试，还需要在这之前经过至少半年到一年正规的姑息缓和医学住院医训练才能够得到最后的认证。近年，临终关怀和姑息缓和医学专科学会建议，家庭医生或肿瘤科医生如果在癌痛患者管理过程中，遇到患者疼痛得不到有效控制或遇到其他相关棘手问题时，就应该及时地把患者转诊到姑息缓和医学专科医生手中，以帮助患者能够得到最佳的镇痛治疗。
世界卫生组织癌痛阶梯疗法
其实早在80年代中期，世界卫生组织就发表了癌痛阶梯疗法。第一阶段，如果患者有轻度的疼痛，推荐使用的药物是非阿片类止痛药物（对乙酰氨基酚、阿斯匹林或其他非类固醇类抗炎药等）；第二阶段，如果患者有轻度到中度疼痛，推荐使用的药物是在第一阶段用药的基础上加上弱阿片类药物（比如可待因、盐酸曲马多等）；第三阶段，如果患者有中度到重度的疼痛，推荐使用的止痛药物是强阿片类药物（比如吗啡、芬太尼等），当然在这个第三阶段，也可以同时选择对患者加用非阿片类止痛药。
癌痛阿片类药物的选择
阿片类药物被广泛地用于癌痛，得益于其安全性、多种给药途径、剂量容易被调整、止痛可靠性强、且对各种原因的疼痛（体原性、脏器性、神经性）都有效。其作用机理是作用于位于中枢和外周神经的Mu受体。给药途径一般首选口服和皮肤贴剂。对中重度癌痛，首选的口服止疼药是吗啡（Morphine）、羟考酮(oxycodone)、二氢吗啡酮(hydromorphone）和羟吗啡酮(oxymorphone）这4种药。它们的有效性和患者的接受性很类似，目前没有证据表明这其中的哪种止痛药比另外一种止痛药要更为有效或更好。可待因因为其代谢与个体的遗传基因有关，无法预测其对具体患者的药效，现在在美国已很少被使用。盐酸哌替啶也因为其毒副作用太大，美国医疗界现在已经反对其被继续使用，虽然到目前为止还没有被彻底地禁止使用。我们目前在医院也很少用到这两种药。盐酸美沙酮因为其安全性和使用的复杂性，被视为癌痛的二线药物，在癌痛患者中使用并不普遍，一般保留给有经验的疼痛专科医生使用。
阿片类药物长期使用当然有可能让患者成瘾。患者是否是阿片类药物成瘾的高危人群，一般与以下几个因素有关：以前是否有酗酒或者毒品使用史、是否有酗酒或毒品使用的家族史、是否曾经患过精神性疾病等。因此医生在给需要的癌痛患者开阿片类药物时必须要负好责任，必须在开药时慎重和认真地权衡好利弊。医生具体选用哪一种阿片类止痛药物，主要是由开药医生对某种止痛药物的熟悉程度和信心度来决定的。
吗啡由于其用于癌痛的历史最悠久，所以一般的情况下，它是癌痛口服药中的首选药。 如果患者的胃肠道吸收功能不好或有吞咽困难，或者患者有便秘的问题抑或患者便秘的问题比较难以得到解决，使用芬太尼皮肤的问题，芬太尼皮肤贴剂更是阿片类止痛药中的首选。
阿片类药物的剂量选择
如果癌症患者需要短效药急救止痛的话，药的剂量一般是全天维持剂量的5%~15%。口腔黏膜下芬太尼也是癌痛患者的常选药，因为其起效非常快捷。这个药的用量就不能以5%或15%的每日阿片类药来计算，而应以最小单位剂量开始使用，并根据患者的疼痛控制情况逐渐加量。阿片类药物剂量选择的最终原则还是以患者达到有效止痛为标准。非常严重的癌痛患者，如果他们的疼痛不能用常规方法加以控制，静脉点滴或者皮下注射患者自控镇痛（PCA）也不失为一个非常有效和能快速起作用的好办法。
当医生决定选择了某一种阿片类药物后，用药的剂量可以根据患者疼痛情况而逐步加以调整。如果患者有持续性或反复疼痛时，间歇性需求用药就必须改为持续性用药，一天可以给药多次，药的剂量调节要根据患者疼痛控制程度和对药物副作用的忍受程度来决定。药物剂量可以加到患者疼痛被控制为止，或者直到患者出现了严重的难以控制的副作用时为止。用药个体化是取得阿片类药物镇痛成功的关键。如果患者一天需要短效阿片类药物若干次，这时就必须考虑把短效药换成长效药。长效缓释药不仅方便患者，还可以增加患者的按时服药率。如果患者一天中需要用几次补救止痛药的话，一般做法是把补救止痛药总量的30%~50%加到长效药的剂量中去，患者当然同时也可以继续用补救止痛药。如果在这种情况下，疼痛还是不能得到有效控制的话，补救止疼药的用量也可以沿用同样的原则，即在以前用药的基础上每次增加30%~50%的用药量。
需要提示一点，在这个药量增加的过程中，如果患者的疼痛还是不能得到很好缓解，医务人员这时就必须对患者的其他情况进行了解。比如患者是否有精神和心理方面的担忧，因为这些因素在某种程度上也会影响阿片类止痛药的疗效。此外，阿片类药物轮换使用也是目前推荐的一个好的癌痛患者止痛方法。一种阿片类药物使用一段时间后可以转换到另外一种，以取得最佳的止痛效果。这种有效的方法是通过对很多患者的观察后得出的。换一种阿片类药物使用后，多数的情况下，患者的疼痛不仅能够得到控制而且副作用也并不会太大。
阿片类止痛药常见的并发症及处理
便秘是阿片类止痛药最常见的副作用。癌痛需要使用阿片类止痛药的患者中，有10%~15%的患者会发生便秘。便秘不仅会影响患者的生活质量，而且也会影响患者继续服用止痛药。阿片类止痛药造成便秘的原因是其与胃肠道和中枢神经的受体相结合，从而减缓胃肠道的蠕动，另一个作用机理是阿片类止痛药也有抗胆碱能的作用。传统的口服和肛门泄剂对阿片类止痛药引起的便秘，已经使用多年而且也非常之有效。一般对于能口服的患者，如果他们长期使用阿片类止痛药，大便软化药（比如colace 100 mg，bid；Senna 2片每天睡前服用）和促排便药（Polyethylene glycol和lactulose）是常规的便秘预防性用药。与此同时，建议患者改变饮食习惯并适量增加运动也会对预防便秘大有好处。
如果癌痛患者在使用阿片类止痛药的过程中发生了便秘，治疗的总的原则是：控制症状，减少阿片类止痛药的剂量，轮换药物的使用或者使用不同的给药途径。系统回顾研究表明，皮贴阿片类止痛药比口服阿片类止痛药造成的便秘副作用要小一些。
近几年，新的治疗便秘的药物也开始进入市场。总的原则是，这些新的治疗手段只用于对常规抗便秘方法无效的顽固性便秘。甲基纳曲酮是一个近年研究最多也最有效的新的抗便秘药。 如果患者对常规的抗便秘药无效或效果不好，或者正在考虑用侵入性的经肛门排便方法前，可以考虑对患者使用甲基纳曲酮。但是如果患者有已知或者有可能患有肠道肿瘤时，甲基纳曲酮的使用就必须格外小心， 因为它有可能会加剧患者的胃肠道症状。随着更多临床研究的进行和实验数据的分析，其他抗便秘药也有可能成为治疗便秘的新标准。
神智不清是阿片类止痛药的第二个最常见的副作用。治疗的方法是：① 降低药物的剂量；② 换另一种阿片类止痛药；③ 用低剂量的两种阿片类止痛药，或者加上非阿片类止痛药；④ 试用神经兴奋剂，比如Methylphenidate或者Modafinil。
恶心也是阿片类止痛药的一种常见的副作用，治疗的方法可以用抗恶心药，或者把口服药换成皮贴药，或者换另外一种阿片类止痛药。
肌阵挛一般由大剂量的阿片类止痛药引起，治疗的方法可以用氯硝西泮0.5 mg口服，一日3~4次，或劳拉西泮0.5~1 mg舌下服用或每2~3小时静注，也可以加用抗癫痫药物治疗，或者更换至另一种阿片类止痛药。
阿片类止痛药引起患者的痛觉过敏也偶有发生。如果患者在服用阿片类止痛药后疼痛加剧并伴随着有颤抖，神智不清的症状，就应该考虑患者可能发生了痛觉过敏。治疗的方法是更换另一种阿片类药或改用非阿片类止痛药。
大约10%的患者在用过阿片类止痛药后会出现瘙痒的症状，治疗方法包括采用抗过敏药，抗抑郁药（比如Paroxetine），或者考虑更换药物。
呼吸抑制是阿片类止痛药最严重的副作用，不过发生的几率很低，尤其是如果医生遵循阿片类止痛药的用药指南，则发生的几率会极低。
医生在治疗癌痛患者的初始，如果能告知患者以及护理人员阿片类止痛药常见的副作用症状和特征，对帮助患者取得有效而及时的治疗会起着十分重要的作用。
其他对癌痛有效的药物
除阿片类止痛药外，还有一些其他药物对癌痛也有一定效果。糖皮质激素对神经性疼痛、骨痛、器官管道堵塞引起的疼痛、肠梗阻、淋巴水肿以及颅内压增高引起的头痛都有很好的疗效。虽然这方面文献不多，但实践的经验表明了它的有效性。对慢性疼痛患者推荐地塞米松，剂量是每日1~2 mg，起始用量也可以用到10~20 mg。如果患者有忧郁的症状，加用抗忧郁药比如SNRI对减轻癌痛也有帮助。利多卡因皮贴对某些周边性疼痛也有疗效。对阿片类止痛药不敏感的神经性疼痛也可以考虑使用加巴喷丁或普瑞巴林。
美国最新的临终关怀缓和姑息癌痛的药物进展中，提到了大麻的使用。美国现在有合成的大麻（Dronabinol,Nabilone）和大麻的提取物(Nabiximols)几种制品用于医学临床。目前美国医疗界对大麻在癌痛方面的研究还不够完善，因为多数以大麻在临床方面做研究的课题都把癌症患者排除在外。即使如此，如果有神经源性癌痛患者对阿片类止痛药的反应不够好，疼痛不能够得到有效的控制，大麻也是可以作为一个止痛药物的选项。由于法律的原因，美国目前也只有几个州允许商业性吸入性大麻的使用，如果癌痛患者的疼痛能从吸入大麻中得到减轻，美国的医生们对此也持认可的态度。
癌症晚期临终关怀时大剂量吗啡使用的探讨
了解了癌痛患者止痛药的使用情况后，我们再来讨论一下癌症患者生命晚期临终关怀时大剂量吗啡的使用是否等同于“医生给患者安乐死”？
这个问题的答案当然是否定的。因为这两者的目的、出发点是不同的。“安乐死”是指“医生帮助患者去死”，这在美国大多数州目前也是不合法的。“生命晚期临终关怀时大剂量使用吗啡”是指医生帮助患者减轻疼痛，保证患者平和安详。患者什么时候“死亡”，仍然是由患者本身的疾病情况来决定的。癌症患者生命晚期临终关怀止痛时经常会用到吗啡等药物。吗啡的用量可按患者的需要而定，有时吗啡的剂量可以非常大，比如吗啡静脉点滴。医生这时候给药的目的是尽量帮助患者减轻疼痛、保证患者的舒适，而不是以让患者去死为目的。接受临终关怀的患者，在接受吗啡等镇痛药的同时，患者的自然病理过程仍然起着重要作用。比如，在不用治愈性药物和手术时，患者各个脏器在自然的无干预的情况下最后会逐渐衰竭以致死亡。”Allow nature running its course, until all organ shutting down, to the final end of life “, 这是我们在和患者及家属讨论病情时经常会用到的话语。
同时，在患者和家属同意及决定釆取临终关怀治疗手段之前，医院通常会有多个医生团队和患者及家属进行对话。我们每天在医院看患者时遇到此类案例，有时常常需要几个小时的时间来沟通和解决。当我们与患者或者家属对话时，我们一定要让患者或家属清楚地明白：如果他们决定把治疗的目标设定为临终关怀，这就意谓着他们同时放弃了其他的治愈性疗法，患者可能就会死得更快。一般的情况是，在我们与患者及家属进行认真的沟通后，他们经常都会对此表示理解，他们通常的回答是“I want no pain and be comfortable”（我不希望有疼痛，希望能够舒适）。
话又说回来，在临终关怀时使用的大剂量吗啡，有没有可能加速患者的死亡？这当然是有可能的。不过在这个时候，“保证没有疼痛和舒适”似乎比“死得早或死得晚更重要”。因为患者及家属都已经知道、而且已经接受死亡的来临是不可避免的这个事实。
同时，临终关怀时的吗啡用药，也是先从一般的常用剂量开始，按病情和疼痛的需要逐渐加量。按病情需要逐渐加量这个过程都必须要有临床的证据和记录，必须在常规使用的范围之内。总之，无论何时，作为医生，每采取一个治疗方案，都必须最后经得起患者、家属、同行甚至法官的质询。
吗啡在ICU患者和临终关怀时应用的不同？
在ICU许多重症患者中，镇痛药比如吗啡的应用也是非常普遍的，不过那是有不同目的的。比如，对于ICU预后极差的重症患者，当医生经过和患者或家属细心讨论后，若患者或家属以及医生都同意患者目前的病情和预后、决定放弃积极治疗，而把治疗目标改为姑息缓和临终治疗，那么医生就可以用镇静止痛药以保证患者无痛和舒适安和。这时候的吗啡、劳拉西泮等药物就可以按病情需要而调整加大，甚可以用1~几 mg/h的吗啡静脉点滴。同时，患者如果在3~6个小时内没有死亡，患者一般就不会被继续留在ICU, 而被转移到安宁病房，或是被转到具有临终关怀护理经验的病区。但是，即使是ICU的重症患者、尽管预后有可能极差，若还在继续以治愈为目标的积极治疗时，或者患者及家属不接受预后极差的现实、仍然不愿意放弃全力治疗，那么用吗啡止痛则是另外一回事。如果患者意识还清醒，使用吗啡静脉滴注泵也是一种很好的止痛方式。
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